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【科技前沿】陈志坚团队发现cGAS在有丝不被激活

  首先,cGAS在N末端被包括Aurora激酶B在内的有丝激酶磷酸化。cGAS的N末端对于检测核染色质而不是线粒体DNA至关重要。染色质被过度磷酸化所阻断。其次,防止了其活化所需的染色质结合的cGAS的寡聚化。这些机制共同确保在有丝期间与染色质结合时cGAS不活跃,这可能有助于防止自身免疫反应。环GMP-AMP合酶(cGAS)将细胞质中的DNA检测为微生物病原体入侵的信号。与双链DNA直接结合后,cGAS合成了第二环GMP-AMP(cGAMP),该过程涉及cGAS活性位点的构象变化和液-液相分离。cGAMP结合并激活干扰素基因(STING)的内质网定位的衔接蛋白刺激物。

  cGAMP结合的STING通过磷酸化依赖性机制激活TANK结合激酶1(TBK1)和干扰素调节因子3(IRF3)。STING还激活与IRF3一起发挥功能的核因子-κB(NF-κB),以I型干扰素和其他炎性细胞因子的产生,从而控制和消除感染。因为cGAS被DNA以序列的方式激活,所以细胞质中自身DNA的过度积累会激活cGAS,从而促进自身炎症性疾病和细胞衰老。

  越来越多的数据表明,有丝期间cGAS与染色质紧密相关,这是核被膜破裂时细胞周期的一个阶段。有丝后,cGAS的很大一部分仍与染色质相关。染色质相关的cGAS的调控方式仍然知之甚少。

  最近的生化研究表明,核小体通过将cGAS拴在组蛋白的酸性膜片上来cGAS的活性。核小体结合缺陷的cGAS突变体在细胞中被,表明核小体有效地了cGAS自身DNA。然而,在生化分析中,核小体在存在连接子DNA的情况下仅部分cGAS活性,而在细胞中可能很丰富,这表明可能存在cGAS的其他机制。当有丝了细胞质的核屏障时,也不清楚核是否足以克服细胞质cGAS的影响。

  该研究发现了直接的生化,证明在有丝过程中cGAS活性被选择性,并了这种的两个平行机制。 首先,cGAS在N末端被包括Aurora激酶B在内的有丝激酶磷酸化。cGAS的N末端对于检测核染色质而不是线粒体DNA至关重要。 染色质被过度磷酸化所阻断。 其次,防止了其活化所需的染色质结合的cGAS的寡聚化。 这些机制共同确保在有丝期间与染色质结合时cGAS不活跃,这可能有助于防止自身免疫反应。

  陈志坚,美国生物化学家,得克萨斯大学西南医学中心生物学系教授。美国国家科学院院士。2020年贝时璋国际得主。

  2013年,中国生物物理学会特别增设了“贝时璋国际”,颁发给在生物物理领域成就突出,对中国生物物理学发展有积极贡献的国际知名科学家,以扩大中国生物物理学会国际影响力,增进国际社会对中国科学研究发展的关注,加强国际知名学者与中国科学家的交流合作,促进与国际知名科研团队合作平台的建设,指导国内研究领域对国际前沿热点的。

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